Neuroendokrin rák xenograft, Magyar Onkológia

A bioinformatikai módszerek hatékonynak bizonyultak már számos daganat patogenezisének és gyógyszeresen befolyásolható útvonalainak vizsgálatában. Korábbi kutatásaink során, mellékvesekéreg daganatokon végzett metaanalízisünkben sikerült új patogenetikai útvonalakat, többek közt a retinsav utat azonosítanunk. Egy másik, phaeochromocytomák mikroRNS expressziós mintázatát vizsgáló tanulmányunkban, kimutattuk a Notch-jelátviteli út lehetsges érintettségét a recidiva folyamataiban.

Jelen pályázatunkban korábbi OTKA által támogatott kutatásaink folytatásaként mellékvesekéreg carcinoma, normális mellékvesekéreg és phaeochromocytoma sejtttenyészetek in vitro kezelése révén tanulmányoznánk a mitotán, retinoidok, tiazoidinedionok és Notch-jelátvitel befolyásoló anyagok hatásait. Vizsgálnák a sejtciklus, sejtproliferáció, apoptosis folyamatait és az mRNS és mikroRNS hálózatok, géncsoportok, proteom komplex bioinformatikai elemzésével e hatóanyagok hatásait, ill.

Vizsgálataink másik ágában, bioinformatikai metaanalízis keretében vizsgálnánk számos sporadikus endokrin daganat neuroendokrin, medulláris pajzsmirigyrák, mellékpajzsmirigy, hypophysis, phaeochromocytoma szabadon elérhető microarray és komparatív genom hibridizációs adatállományait közös patogenetikai utak azonosítása, a malignitás markerei és lehetséges terápiás célpontok megtalálása céljából.

Ezt ezek in vitro validációja követné különböző sejtkultúrákban és daganatmintákon.

Neuroendokrin rák xenograft kutatás alapkérdései: Feltételezzük, hogy a mellékvese és más endokrin daganatok kialakulásában eddig ismeretlen patomechanizmusok is szerepet játszanak és ezek új gyógyszeres támadáspontokat jelenthetnek.

Vizsgálatainkkal a következő kérdésekre keressük a választ: Milyen hatásai vannak a fenti vegyületeknek az endokrin daganatból izolált sejtvonalakra és ép szövetekből előállított tenyészetekre?

Azonosíthatók-e új patogenetikai utak és új gyógyszeres támadáspontok és a rosszindulatúság új biomarkerei? A kutatás jelentősége: Integratív molekuláris-bioinformatikai megközelítésünkkel mRNS-mikroRNS hálózatokat, mellékvese és más endokrin daganatok patogenezisében fontos géncsoportokat és új gyógyszeres támadáspontokat azonosíthatunk. A lehetséges gyógyszeres támadáspontok nukleotid polimorfizmusainak vizsgálatával megpróbálnánk eredményeinket az individualizált orvostudomány keretében értelmezni.

E munka későbbi, klinikai alkalmazás lehetőségét is felvető további vizsgálatok alapjául szolgálhat.

Összefoglaló laikusoknak: A hormonális rendszer daganatainak kezelésében még számos nyitott kérdés van. A mellékvese-daganatok gyógyszeres kezelése nem megoldott, a hatékony szerek között is van olyan, aminek hatásmechanizmusa nem ismert. A tervezett munkában olyan molekuláris útvonalakat keresünk, amelyek új gyógyszerek és kezelési lehetőségek alapjául szolgálhatnak.

Mivel a rosszindulatú daganatok jóindulatúaktól történő elkülönítése sokszor nehéz, erre használható jelzők azonosítását is tervezzük.

Az új gyógyszeres támadáspontokban fellelhető egyéni variációk az egyéniesített orvoslás lehetőségét is magukban hordozzák. Bioinformatics-based approaches have already proved useful for deciphering tumor pathogenesis and identifying druggable pathomechanisms.

In our previous meta-analysis on adrenocortical tumors, novel pathways including retinoic acid signaling were identified. Neuroendokrin rák xenograft another study on the microRNA profiles in adrenomedullary pheochromocytomas, we have established the involvement of Notch-signaling in pheochromocytoma recurrence. As an extension of our previous research supported by OTKA, our aims include the in vitro treatment of adrenocortical cancer, normal adrenal cortex and pheochromocytoma cell cultures with mitotane, retinoids, neuroendokrin rák xenograft and Notch-modulators, respectively, followed by analysis of zentel férgek cycle, proliferation, apoptosis, mRNA and microRNA networks, gene sets, proteomics profiling and subsequent complex bioinformatical analysis to uncover molecular pathways and to test the activity of these agents, and to reveal possible additional molecular drug targets.

In the other major arm of our studies, meta-analysis of available microarray and comparative genome hybridization datasets in several sporadic endocrine tumors neuroendocrine, medullary thyroid, parathyroid, pituitary, pheochromocytoma would be studied neuroendokrin rák xenograft identifying common pathogenic pathways, markers of malignancy and potential therapeutic targets followed by in vitro validation in various cell cultures and tumor specimens.

Research questions: We hypothesize that previously unknown molecular pathways are implicated in adrenal and other endocrine tumor pathogenesis and these may also include novel therapeutic targets. We plan to answer the following questions: What are the actions of the above mentioned compounds in cell lines isolated from endocrine tumors and in cell cultures of normal tissues?

Is it possible to identify novel pathogenic pathways and novel therapeutical targets? Are there novel biomarkers of neuroendokrin rák xenograft tumors?

Significance of the research: By our integrative molecular-bioinformatics approach, we will unveil mRNA-microRNA networks and gene sets important in adrenal and other endocrine tumorigenesis and establish novel drug targets.

Reported single nucleotide polymorphisms of potential drug targets will be studied with an aim to interpret the findings in the context of personalized medicine. This work may form the basis of further studies aimed at potential clinical applications.

A mitotán gátolta a szteroid bioszintézisben szereplő enzimek génjeinek expresszióját, ami hormonelválasztást gátló hatásában közrejátszhat. A 9-cisRA gátolta a sejtek növekedését és hormontermelését, ill.

A 9-cisRA mitotánnal együtt szignifikánsan gátolta a daganatok növekedését, Ki indexét, és a keringő mikroRNS miRp szintjét is csökkentette. Proteomikai vizsgálattal a SET fehérjét azonosítottuk, mint a 9-cisRA által befolyásolt, de eddig mellékvesekéreg daganatban ismeretlen jelentőségű fehérjét.

Transzlációs vizsgálatokban kimutattuk, hogy a jó- és rosszindulatú mellékvesekéreg daganatokban szenvedő betegek keringő mikroRNS profilja eltérő, és a preoperatív diagnózisban is szóba jövő keringő mikroRNS markereket azonosítottunk. Bioinformatikai vizsgálatokban phaeochromocytomák és neuroblastomák génexpressziós és a mellékvesekéreg daganatokban közölt mikroRNS mintázataival végeztünk metaanalízist, és több új patogenetikai utat tártunk fel.

A keringő mikroRNS-ekre vonatkozó több hipotézist is felállítottunk, többek között lehetséges tumorfelügyeleti aktivitásukra vonatkozóan is. Mitotane inhibited the gene expression of steroid biosynthetic enzymes that could be relevant in its inhibitory effects on hormone secretion.

We have therefore performed animal xenograft studies where together with mitotane, 9-cisRA inhibited tumor growth, Ki proliferation index, and reduced the levels of circulating microRNA miRp. By using a proteomics approach, the SET protein was identified as a novel protein affected by 9-cisRA whose significance in adrenocortical tumors is unknown at present.

Nitazoxanid pinworms ellen Pinworms nitazoxanid kezelés

In translational studies, we have shown that the circulating microRNA patterns of patients suffering from benign and malignant adrenocortical tumors are different, and circulating microRNAs might be exploited in the preoperative diagnosis.

In bioinformatical studies, we have identified several novel pathogenic pathways in meta-analyses on gene expression data from pheochromocytomas and neuroblastomas, and on microRNA expression patterns from adrenocortical tumors. We have established several novel hypotheses on the potential relevance of circulating microRNAs including their potential tumor surveillance activity.